临床试验方案修订对临床试验结果和费用的严重影响

药理学试制提案是保证药理学试制如愿有序积极参与的前提，其一经制订并批准就应严格监督。在实质的药理学试制积极参与过程中时会，有时对药理学试制提案不对必要进行时增订。但是，如果增订不够认真的话，就可能影响到试制结果、试制长周期和试制预算。

时至今日，对于三洋Corporation和CROCorporation而言，因药理学试制提案的增订而引发的计划外的延期、中时会断和总成本都是很小的挑战。尽管拥有严格和深入的内外审查和批准流程，大多数增补的提案还是时会增订多次，特别是III期研究课题。

美国塔夫茨药品生产研究课题中时会心(Tufts CSDD)与15家大中时会型三洋Corporation和CROCorporation合作，搜集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球药理学试制提案，并对适当的984次提案增订进行时分析，以知晓如何管理和减少计划外的大量总成本，以及对已增补提案想到重大事件改变而引发的研究课题延期情况。具体见表1。

研究课题只分析了现阶段的、全球性的提案增订。即在全球范围内、经过委员时会或者税务行政部门授命，还需要内外批准的才能制订的增订。仅局限于某个国际组织的增订被排除在外。

尽力参与这项研究课题的Corporation除此以外有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试制提案中时会，有57%经历了据估计一次的现阶段增订，少于每个提案有2.1次现阶段增订，其中时会31个提案增订短时间超过5次。另外，I期、II期和III期提案的少于增订短时间分别是2.2、2.3和1.9次。

所有现阶段增订中时会，2015年数据集为45%被尽力参与的Corporation普遍认为“部分”或“几乎”可以避免的。可以避免的增订除此以外：详细设计缺陷、叙说前后不保持一致以及入组标准不可行。这类增订在2010年的研究课题提案中时会比例为33%。另外，每3个现阶段增订中时会就有1个被定义为“几乎不可避免”，除此以外生产上的推移和税务行政部门要求的增订。见表2。

现阶段增订大多数发生在入组阶段(62%)，其中时会23%发生在首名患者第一次口服前。15%的现阶段增订发生在暂时入组后。就增订发起人而言，74%由奥委时会方发起，20%是因为税务行政部门的要求而进行时的，另外有6%是由于主要研究课题者的可能。

增订使得研究课题时间延长，结构上研究课题持续时间和口服长周期分别少于上升了18%和64%。少于来看，与没增订提案的研究课题相比，发生据估计1次现阶段增订的研究课题持续时间要长3个年末(580天vs 490天)。

从生产成本来看，增订后的研究课题提案通常比未增订前实质筛选和入组病症数明显上升。另外，现阶段增订的制订需要总成本生产成本，II期和III期提案的1次增订所涉及到的必要服务费中时会位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

现阶段增订既时会对筛选和入组发挥作用尽力的作用，但也时会造成极短的口服长周期和极低的服务费。本研究课题结果显示，一个类似的增订时会上升65天的研究课题长周期(中时会位值)。上升的时间里，46%用作监督所需要的改变。而总日程的43%与获得更高管层以及委员时会批准相研究课题最近，III期研究课题的一项现阶段增订的生产成本的中时会位值是53.5万美元，比最初预料的要更高。这个数字仅反映必要生产成本，而且因为尽力参与调查的Corporation只报告了部分生产成本，这个数字并不完整。增订提案引发的最更高者的必要生产成本是变不够供应商履约以及额外支付给委员时会的服务费。而因此上升的间接生产成本毫无疑问远更高于必要生产成本。据估算成功生产一个新药的服务费(必要生产成本加上与药理学生产的人力和交通设施系统性的生产成本)，制订一项III期研究课题提案的现阶段增订引发的间接生产成本的数目比必要生产成本更高3-4倍。

提案增订延长了药理学研究课题持续的时间，最大的毫无疑问是延期了消费市场上应用新的治疗方式和那些需要给与这些药品的病症的时间。很多Corporation都已经意识到，应减少大量增订提案的情况下发生。

要减少过分的提案增订，要对上游的生产计划和详细设计过程进行时极为重要的改进。目前越来越多的Corporation采用预测性的分析，以在早期决策阶段以求减少提案修改频率。针对提案增订积极参与后续研究课题，除此以外风险评估提案增订监督对时间影响，对研究课题中时会心监督可靠性颗粒度分析，以及知晓尽力参与研究课题的患者的科学知识。

近期的药品生产所处极低的风险、不够低的可靠性和极低的投资周边环境中时会，减少可避免的提案增订，可以正因如此和服务费，意味着人力的这样一来，并推动研究课题极低效的监督。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，编者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 程序代码：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原意刊登于《国际药品安全检查实时研究课题》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5